火星撞地球 --PBRM1 失活突變與 STK11 失活突變在膽管癌 PD1 抗體治療中的終極碰撞

殺生丸 · 2019-11-25

昨天有國內的朋友問我如何根據患者的基因突變選擇合適的靶向藥物進行治療,我的回答是等你看完我寫完的一萬篇文章就差不多了, 他回覆我說至少目前我已經完成了這個工作量的十分之一。這是一個巨大的工程,我一個人做完了的話,就臨床的指導意義來說,將會超越 MSKCC 之前發表的 IMPACT 萬名轉移癌症患者測序專案。


這個患者的案例就是一個非常罕見的膽管癌基因突變組合。 深入解析之前,先看一下肝內膽管癌的基因突變大致分佈:

火星撞地球 --PBRM1 失活突變與 STK11 失活突變在膽管癌 PD1 抗體治療中的終極碰撞

我之前寫的膽管癌案例是 FGFR-TACC2 融合基因伴隨 BAP1 失活突變, 和上面的表格進行比較,你會發現這是常見的一種型別。


而這個患者的基因突變結果如下, 所有的突變都沒有確認治療有效的靶向藥物:

火星撞地球 --PBRM1 失活突變與 STK11 失活突變在膽管癌 PD1 抗體治療中的終極碰撞

和上面的膽管癌基因突變表格去比對一下,你就知道這個病人是 PBRM1 失活突變驅動的膽管癌。


這個病人的測序結果讓我惱火的一點是還有 STK11 基因突變,我需要判斷一下 PBRM1 失活突變和 STK11 突變哪一個對膽管癌的影響更大一些。下面是兩個病人佇列的資料:

火星撞地球 --PBRM1 失活突變與 STK11 失活突變在膽管癌 PD1 抗體治療中的終極碰撞

第一個病人佇列裡面有 21% 的病人有 PBRM1 突變,1 個病人有 STK11 突變。

第二個病人佇列裡面有 13% 的病人有 PBRM1 突變,沒有病人有 STK11 突變。


這樣看來,PBRM1 失活顯然是膽管癌發生的一個主要機制之一,這一點跟透明細胞腎癌很像。最近的臨床實驗研究確認 PBRM1 可以作為標記物用於透明細胞腎癌的 PD1 抗體治療。

火星撞地球 --PBRM1 失活突變與 STK11 失活突變在膽管癌 PD1 抗體治療中的終極碰撞

而 STK11 失活突變影響 PD1 抗體免疫治療的結論目前僅限於非小細胞肺癌。


對於這個患者來說,既存在透明細胞腎癌裡面預示 PD1 抗體治療有效的 PBRM1 失活突變,又存在非小細胞肺癌裡面預示 PD1 抗體治療無效的 STK11 失活突變, 考慮到這兩個基因突變對膽管癌發生的貢獻和豐度高低,我目前傾向於建議患者先嚐試 PD1 抗體治療, 如果無效再使用常規化療。


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